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          清華大學葛亮課題組發文報道蛋白非經典分西遊艷譚泌過程關鍵步驟

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            4月8日,清華大學生命學院葛亮課題組在《細胞》(Cell)期刊上在線發表題為“蛋白跨膜轉運調節非經典蛋白分泌”(A translocation pathway for vesicle-mediated unconventional protein secretion)的研究論文,首次報道瞭非經典分泌過程中的蛋白跨膜轉位機制。

            蛋白質的分泌是細胞間信息傳遞的重要方式。分泌蛋白通常具有N端信號肽序列以指導新生多肽鏈進入內質網(endoplasmic reticulum,ER)被加工、修飾,之後被運輸到高爾基體(Golgi apparatus)經過進一步的加工,最終抵達細胞質膜並被釋放到細胞外,這一過程被稱為經典分泌途徑。近年來的研究發現,許多分泌蛋白不具有典型的信號肽序列,其分泌不依賴於ER-Golgi途徑,這類分泌途徑被稱為非經典分泌(unconventional protein secretion, UPS)途徑。直接跨質膜轉位(I型)與細胞內囊泡結構介導的分泌(III型)是最主要的兩種UPS途徑。III型UPS中,蛋白首先進入一個囊泡載體(例如autophagosome, endosome等),然後通過膜泡運輸系統被運送到細胞外。由於這類蛋白缺少信號肽,一個需要解決的關鍵問題就是這類UPS蛋白是如何進入囊泡載體中的。

          圖1. TMED1普拉多0介導的蛋白質非經典分泌途徑工作模型

            在這項研究中,研究人員鑒定出一個膜蛋白TMED10可能形成一個蛋白通道介導UPS蛋白進入囊泡結構。細胞實驗發現,TMED10能夠調控大量非經典分泌蛋白的分泌,包括炎癥因子IL-1傢族成員,galectin1和galectin3,以及小分子伴侶蛋白HSP5B。CLP誘導的敗血性休克京東(Cecal Ligation and Puncture (CLP)-induced septic shock)小鼠模型中,TMED10髓系敲除的小鼠分泌更少的IL-1β, 進而導致更低的炎癥反應與更高的存活率。進一步的研究發現,TMED10的C末端區域與分泌蛋白的一個motif的相互作用對蛋白的選擇性轉運與分泌非常重要。體外被窩午夜福利脂質體實驗證明,TMED10直接介導UPS蛋白進入脂質體,並且這一過程依賴於蛋白質的去折疊。在細胞中,TMED10定位於ERGIC(ER-Golgi intermediate compartment)並且能夠指導分泌蛋白進入這一膜性細胞器中。此外,研究還發現貨物蛋白與TMED10的結合會誘導TMED10寡聚化形成蛋白通道從而介導蛋白的轉位。基於這些實驗數據與之前的研究成果(Zhang et al., 2015),作者提出如圖所示的TMED天龍八部10介導的蛋白質非經典分泌途徑(TMED10-channeled UPS , THU)工作模型(圖1)。UPS蛋白在胞鴨王免費看質分穿越火線子伴侶HSP90A的幫助下去奧迪q折疊大胸在線並被運送到ERGIC,結合TMED10誘導其發生寡聚化形成蛋白通道,在腔內分子伴侶HSP90B1的幫助下轉位進入ERGIC,之後可能通過ERGIC形成運輸小泡,直接運送到細胞質膜,或進入分泌型自噬體或分泌型自噬溶酶體/MVB,分泌型自噬體又可以直接和質膜融合或首先與溶酶體融合,最終將蛋白釋放到細胞外。

            生命學院研究員葛亮為本文的通訊作者,實驗室張敏老師與生命學院博士生劉磊為本文共同第一作者。本研究受到基金委和科技部的經費資助。